响应面法优化柴黄片包衣工艺及其稳定性研究

摘    要：目的：针对柴黄片糖衣包裹易吸潮、霉变，药物有效期短等问题，以柴黄素片为试材，探究了薄膜包衣对柴黄片成品性状及稳定性的影响。方法：采取响应面分析法，以进风温度、包衣液体积分数、雾化压力、滚筒转速为考察因素，以包衣合格率和崩解时限为考察指标，优选薄膜包衣工艺条件。将该条件生产的薄膜包衣片与糖衣片进行加速及长期稳定性对比实验。结果：薄膜包衣最佳工艺参数为进风温度65 ℃、包衣液体积分数12%、雾化压力0.3 MPa、滚筒转速12 r·min–1，此条件下薄膜包衣片在稳定性试验中性状、吸湿性、崩解时限、黄芩苷含量均优于糖衣片。结论：柴黄片薄膜包衣法可以有效延长药物有效期，该方法简便、易行、工艺稳定，可用于柴黄片的包衣生产。

Optimization of the Coating Process by Response Surface Methodology Improves the Stability of Chaihuang Tablets

[Abstract]  Objective: Sugar-coated Chaihuang tablets are easy to absorb moisture and become moldy and have a short validity period. In this study, we explored the effects of film coating on the properties and stability of the finished Chaihuang tablets. Methods: Response surface methodology was employed to optimize the conditions (air  inlet  temperature,  coating  solution  concentration,  atomization  pressure,  and  roller  rotation  speed)  of  film coating, with the qualified rate of coating and disintegration time as the indicators. Accelerated and long-term

stability comparative tests were conducted for film-coated tablets produced under the optimized conditions and sugar-coated tablets. Results: The optimum conditions for film coating were the inlet air temperature of 65 ℃, the coating liquid concentration of 12%, the atomization pressure of 0.3 MPa, and the drum speed of 12 r/min. Under these  conditions,  the  film-coated  tablets  had  better  performance  than  the  sugar-coated  tablets  in  terms  of properties, hygroscopicity, disintegration time, and baicalin content. Conclusion: The film coating of Chaihuang tablets can prolong the validity period of the medicine. This method is simple and stable and can be used for the coating of Chaihuang tablets in production.

[Keywords]  Chaihuang tablets; film coating; response surface methodology; baicalin; stability

柴黄片由柴胡、黄芩 2 味中药组成，具有清热解表之功效，常用于风热感冒，症见发热、周身不适、头痛、咽喉肿痛等症状。本品经水提、粉碎等操作制得柴胡浸膏、黄芩药粉及黄芩提取物，然后添加定量乙醇混合制粒，再加入适量辅料，压片得柴黄素片。但是该片剂味苦，患者服药依从性差，且片剂主要由中药浸膏、药粉制成，吸湿性强，会导致黄芩苷等药物功能性成分在保质期内含量下降，从而显著降低药品功效。因此，可以采取对中药素片进行包衣处理的方法来避免此类问题发生。

《中国人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版规定了柴黄片包衣为糖衣片或者薄膜衣片。中药片剂传统包衣为糖衣，该方法生产过程复杂，不仅耗时、费力，而且糖衣片易吸潮、霉变，导致药物有效期缩短。薄膜包衣材料化学性质稳定，能较好地隔绝空气与水分，具有防潮、避光、掩味、耐磨等优点，而且不易产生裂片、霉点等劣变，能够明显延长药物有效期。邹意华等研究了利肝片的薄膜包衣工艺，结果表明包衣工艺合格率高、操作过程简单、包衣效果良好，可以有效提升药物稳定性。薄膜包衣在药物改良领域应用性强，作用效果明显，但是近年来对柴黄片薄膜包衣技术方面的研究仍然鲜有报道。

本研究在利用《中国药典》2020 年版工艺生产出的柴黄素片的基础上，采用响应面分析法对柴黄片薄膜包衣工艺进行优化。以综合评分作为考察目标，探究进风温度、包衣液体积分数、雾化压力、滚筒转速 4 个关键工艺参数对柴黄片成品性状及其稳定性的影响，得出了柴黄片薄膜包衣最优工艺条件，并对该条件下生产的薄膜衣片与糖衣片进行了后期稳定性对比验证实验。柴黄薄膜包衣片市场前景广阔，为日后中药片剂包衣研究提供了参考。

1  材料

1.1   仪器

JB-Ⅱ型智能崩解仪（锦州科学仪器有限公司）；MS1003TS02 型电子天平（梅特勒-托利多有限公司）；BT100-2J 型调速型蠕动泵（保定兰格恒流泵有限公司）；CHC-48 型高效包衣机（江苏创志科技股份有限公司）；Ultimate 3000 型高效液相色谱仪（赛默飞科技有限公司）；JJ-1 增力型电动搅拌器（江苏杰瑞尔电器有限公司）；GZX-9240MBE 型电热鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司）。

1.2   试药

绿色胃溶型薄膜包衣预混剂（上海新菲尔生物制药工程技术有限公司，批号：1901027）；黄芩苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110715-201821，纯度：99.0%）；甲醇为色谱纯；水为超纯水。

柴胡（批号：190208）、黄芩（批号：190203）、柴黄素片（批号：190220）、柴黄糖衣片（批号：190222）均来源于鲁南厚普制药有限公司，柴胡、黄芩经鲁南厚普制药有限公司质检中心高级工程师范建伟鉴定为正品。

2   方法

2.1   柴黄片薄膜衣片工艺优化

2.1.1  包衣液的制备   根据固液比 10%~20%的标准，量取一定体积的纯化水置于烧杯内，打开 JJ-1 增力型电动搅拌器，向烧杯内缓缓加入按片芯总质量 2%~6%标准称取的薄膜包衣预混剂，搅拌 30 min 后备用。

2.1.2   薄膜包衣过程   打开热风对包衣锅预热。加热至 45 ℃左右时，在包衣锅中放入硬度适宜的片芯，将包衣锅转速调为 6~18  r·min–1；打开蠕动泵，包衣液在喷枪枪口处以雾化的形式喷洒到旋转的片芯表面，包衣液喷洒结束后利用热风继续干燥，直至片剂表面完整、光洁、色泽均匀；热风干燥 10 min。

本实验筛选柴黄片薄膜包衣合格率与崩解时限 2 项指标综合评分作为考察包衣工艺。包衣合格率为特征指标，崩解时限主要影响有效成分溶出度，权重系数各占一半，综合评分为2 项指标评分之和。将柴黄片吸湿性、崩解时限、黄芩苷含量作为后期稳定性试验的考察指标。评分标准见表 1。